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由于目前的干细胞疗法需要大量的人力工作，以及高变异性和昂贵的间接成本，治疗方法很难得到推广。三个90后和8亿美元的干细胞工厂 2023-03-20 12:09 · 生物探索 2022开年刚过一个月，一家位于美国的干细胞公司就拿到了德国拜耳制药公司领头的8亿融资。

Cellino使用机器学习、人工智能和激光技术来使干细胞制造变得自动化。也是因为这个发现，Shinya Yamanaka同John Gurdon一起获得了2012年诺贝尔奖。也许正是因为iPSC可以产生一套患者个性化的多功能干细胞系，使Cellino设计的这一平台看起来有更高的可实现性。Cellino究竟有什么魔力，让行业大佬们如此看好？原来自2017年成立以来，Cellino就结合生物学、激光物理学、基因编辑和机器学习等技术，服务于干细胞治疗制造。并且这些无限的自体细胞供应可用于进行移植，且不会有免疫排斥的风险。

下图就是典型的iPS cells诱导和分化过程图。iPS cells在再生医学领域扮有如此重要的地位正是由于它们可以无限期繁殖，并且能够分化出体内所有其他类型的细胞（如神经元、心脏细胞、胰腺细胞和肝细胞等），可用于替代那些因损伤或疾病而失去的细胞。3期临床试验结果显示，低剂量即可达到预设试验终点，高剂量组还能很好的显示药物的安全性，量半功倍的治疗效果让其有望成为同类最佳的降糖药物。

近日，盛世泰科的1类创新药SGLT-2/DPP-4双靶点抑制剂CGT-2201，获得国家药品监督管理局临床试验默示许可。现有的降糖药物中，只有钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂在临床验证具有显著的肾脏保护作用，但其固有的生殖、泌尿系统感染风险限制了其运用。它融合SGLT-2和DPP-4各自的机制特点，在抑制SGLT-2活性来降低葡萄糖在肾脏中的重吸收的基础上，同时减缓DPP-4对GLP－1的灭活作用，起到双重作用机制发挥叠加效果的目的。基于此市场背景和靶标特点，盛世泰科运用自身打造的小分子chimera药物技术平台，开发具有协同作用机制的多头多功能新药产品，CGT-2201便是其代表作之一。

2021年中国糖尿病患者已达1.41亿人，位居全球第一。针对SGLT-2和DPP-4两大糖代谢重要相关靶点的CGT-2201，可以更好的用于糖尿病及其衍生疾病的治疗，包括糖尿病肾病和非酒精脂肪肝等。

在达到相当降糖效果的同时，减轻现有SGLT-2药物泌尿系统感染副作用。在降糖药物领域，公司自主研发的核心产品盛格列汀已向国家药监局提交NDA（产品上市申请）并获受理。基于SGLT-2抑制剂，结合二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的特点，设计和开发一款能改善血糖，降低泌尿、生殖系统感染副作用，不受肾功能限制，且具有肾脏获益的药物，将有望填补市场空缺，满足患者需求责编|文竞择校对|木子久End参考资料：[1]Greene D; Genomics England Research Consortium, Pirri D, Frudd K, et al. Genetic association analysis of 77,539 genomes reveals rare disease etiologies. Nat Med. 2023 Mar 16. doi: 10.1038/s41591-023-02211-z. Epub ahead of print. PMID: 36928819.。

艾卡恩医学院西奈山分校遗传和基因组科学副教授Ernest Turro博士说：虽然罕见疾病的发生率很低，但总体而言，它们非常普遍。此外，在原发性淋巴水肿病例中，缺陷的淋巴管生成可能是由于ERG的可用性减少（由于无义介导的降解或错误定位）而导致的。此外，还发现了19种未知的关联，其中三种涉及到之前未涉及的人类疾病相关基因。这些结果表明，PMEPA1基因最后一个外显子的截短突变会导致Loeys-Dietz综合征。

通过国际学术合作验证了三个最可信的新关联，并找到基因与罕见病之间的关系。最后，在比利时的一个家族中，受影响的成员携带了同一段多胞嘧啶区间的5个碱基缺失，引起了另外两个变异上游两个氨基酸的移码 (p.P207Qfs*3)。

图1 ERG中的功能丧失变异是原发性淋巴水肿的原因（图源：[1]）02Loeys-Dietz综合征Loeys-Dietz综合征是一种罕见的遗传性疾病，其特征包括动脉瘤、动脉破裂、软骨发育异常等，这些症状可能会对患者的生命造成威胁。这个关联在三个额外的病例集中得到了复制。

第四个家庭的参与者在100KGP中注册时，因其他疾病而被收集数据，但在手动检查数据时，发现该参与者除了已知疾病特征外，还有与原发性淋巴水肿相关的特征，这提供了在探索队列中的内部验证。如果ERG发生功能丧失突变，则可能会影响淋巴管的正常发育和功能，导致淋巴液不能正常流动，从而引起原发性淋巴水肿。在正常转录本ENST00000341744.8的最后一个外显子中，七个胞嘧啶的连续区间内有一个胞嘧啶插入的变异。对非编码基因和基因组调控元件的结构变异和罕见变异的探索可能有助于进一步确定病因。这些关联涉及到86种疾病类别，包括多个器官系统。这种听力障碍通常是由遗传因素引起的，可以是由单个基因突变引起的单基因遗传，也可以是由多个基因突变和环境因素共同作用引起的复杂遗传。

其次，在分析的260个病例集中，28个包含少于5个先证者，限制了确定相应疾病类别的原因的能力，并突出了继续招募极罕见疾病患者的必要性。此项研究发现了三种以前未知的罕见疾病的遗传原因，包括原发性淋巴水肿（组织肿胀）、胸主动脉瘤病和先天性耳聋。

图3 GPR156中的功能缺失变异会导致隐性先天性听力损失（图源：[1]）此项研究通过对罕见疾病的基因分析，开发了一种轻量级且易于部署的关系型数据库Rareservoir，并使用BeviMed等方法对罕见疾病进行了基因分析。最后，单基因疾病临床表现的重要变化可以用多基因效应来解释。

另一个突变体也是1bp插入变异（p.P718Lfs86）。首先，大约82%的100KGP参与者是欧洲血统，限制了识别其他血统群体特有的致病变异的能力。

对大量罕见病患者进行基因组测序为发现仍未知的遗传原因提供了一条途径。该变异会引起一个p.S209Qfs3的移码，产生致病性最高的变异。在第一个家族中，有两个患者，均为该变异的纯合子，由杂合父母遗传。图2 PMEPA1中的截短变异导致Loeys-Dietz综合征（图源：[1]）03先天性听力障碍隐性遗传性先天性听力障碍是一种常见的遗传性疾病，其特征是患者从出生时就存在听力障碍，这可能会影响语言和认知的发展。

BeviMed发现ERG基因中高影响突变与特定疾病原发性淋巴水肿具有显著的遗传关联。他们使用了来自100,000人基因组计划（100KGP）的77,539个罕见病患者的数据。

先证者的父亲为嵌合体。据估算，全球受罕见病影响的有2.63亿至4.46亿人，但只有少数患者接受了基因诊断。

两个高影响力突变体是导致这种关联的原因。研究罕见疾病的遗传学机制是解决罕见疾病的重要途径之一。

其次，在100KGP Pilot Programme的另一个病例集中，发现了同一段多胞嘧啶区间内的单个胞嘧啶缺失变异，编码为p.S209Afs61。美国西奈山医院研究人员与来自英国布里斯托大学、比利时鲁汶大学、日本大学、美国马里兰大学、伦敦帝国学院等世界各地的同行合作，对罕见病基因进行了研究，并将相关结果发表在Nature Medicine上。许多患有罕见疾病的人们在多年的努力下才能获得遗传诊断。首先，在日本患者群体中，有三个谱系的八名患者独立发现了相同的变异。

ERG在淋巴内皮细胞核中的高表达水平，与淋巴管生成期间的转录调控功能相一致。如果GPR156发生功能丧失突变，就可能导致其编码的受体无法正常工作，从而影响耳蜗和听神经的正常发育和功能，最终导致隐性遗传性先天性听力障碍。

Erythroblast Transformation Specific（ETS）家族转录因子编码基因ERG的功能丧失突变导致原发性淋巴水肿。ERG编码转录因子，这种转录因子在正常情况下对淋巴管发育和功能起着重要的调控作用。

在100KGP队列中，在三个欧洲祖先的FTAAD谱系中观察到这个变异。其中一个患者的父母有两个无变异等位基因，表明该截短杂合变异是新生突变。